Modulowanie aktywności, inaczej dopasowanie układu endokannabinoidowego, wpływa na różne procesy fizjologiczne i patofizjologiczne przewodu pokarmowego, a także receptory kannabinoidowe i na enzymy regulacyjne, które są odpowiedzialne za syntezę lub degradację endokannabinoidów, które to mają za zadanie ograniczyć rozwój zmian chorobowych błon śluzowych przewodu pokarmowego, krwotoku i stanów zapalnych.

Zarówno zmniejszenie wydzielania kwasu żołądkowego oraz powstawania zmian błony śluzowej żołądka wywołane przez stres, alkohol, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak i spadek aktywności motorycznej żołądka są spowodowane bezpośrednią aktywacją receptorów CB1 przez kannabinoidy pochodzenia roślinnego, endogennego lub syntetycznego.

Bezpośrednia aktywacja to jedno, podobnie pośrednia aktywacja receptorów kannabinoidowych poprzez podniesienie poziomów endokannabinoidów przez globalnie działające lub ograniczone obwodowo inhibitory ich enzymów metabolizujących (FAAH, MAGL) lub przez inhibitory ich wychwytu komórkowego, która zmniejsza uszkodzenia błony śluzowej żołądka, indukowane przez NLPZ w sposób zależny od receptora CB1 (receptory CB1 hamują procesy wydzielnicze, a także modulują funkcje bariery nabłonkowej jelit). Ponadto, zarówno bezpośrednia lub pośrednia aktywacja receptorów CB1 i CB2 wywiera również wiele korzystnych efektów w zapaleniu jelit.

Choroby zapalne jelit (IBD) są przewlekłymi, nawracającymi stanami zapalnymi przewodu pokarmowego. Dwie główne postacie to choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC), które mają podobne objawy, takie jak biegunka, ból brzucha i utrata masy ciała [80]. Patogeneza obu form jest złożona i obejmuje różne predysponujące czynniki środowiskowe i genetyczne, które wraz ze zmienioną florą jelitową mogą wywoływać zaburzenia błon śluzowych i powodować przenikanie antygenów światła do ściany jelita. Aktywacja komórek odpornościowych przez te antygeny i przewlekłe, niekontrolowane zapalenie jest kluczowym składnikiem patogenezy IBD, a pacjenci są dziś leczeni głównie środkami przeciwzapalnymi i immunosupresyjnymi, takimi jak pochodne kwasu 5-aminosalicylowego, kortykosteroidy, puryna antymetabolity, metotreksat, inhibitory kalcyneuryny lub przeciwciała monoklonalne skierowane przede wszystkim na TNF-α. Długotrwałe stosowanie tych leków może jednak wywoływać ciężkie działania niepożądane, a obecnie duży wysiłek włożony jest w znalezienie nowych podejść terapeutycznych.

Dlatego jednym z obiecujących podejść jest aktywacja receptorów kannabinoidowych w jelitach, co nie tylko tłumi wiele objawów związanych z IBD, takich jak biegunka i nadwrażliwość trzewna, ale także hamuje reakcję zapalną.

Badania przeprowadzone na mysich modelach z różnymi zapaleniami jelita grubego pokazały, że aktywacja obu receptorów CB spowodowała złagodzenie stanu zapalnego jelit, zmniejszenie nadwrażliwości trzewnej i bólu brzucha, a także zmniejszenie zapalenia jelita grubego i biegunki.

Podwójne hamowanie enzymów FAAH i cyklooksygenazy indukuje ochronę zarówno przed uszkodzeniem przewodu pokarmowego wywołanym przez NLPZ, jak i zapaleniem jelit.

Zatem dane eksperymentalne sugerują, że układ endokannabinoidowy stanowi obiecujący cel w leczeniu chorób zapalnych jelit, a modulowanie aktywności receptorów  CB1 i CB2 może mieć potencjał terapeutyczny w wielu chorobach, w tym w zespole otyłości (metabolicznym), cukrzycy, schorzeniach neurodegeneracyjnych, zapalnych, sercowo-naczyniowych i zaburzeniach psychicznych, chorobach wątroby i skóry, bólach, raku, a także w nudnościach i wymiotach wywołanych chemioterapią.

źródło

W przewodzie pokarmowym można wykryć wysokie poziomy endo-kannabinoidów i enzymów odpowiedzialnych za ich syntezę i metabolizm. Rola układu (ECS) w fizjologii i patofizjologii przewodu żołądkowo-jelitowego była poddana szerokim badaniom. Istnieje wiele dowodów na to, że aktywacja lub hamowanie obwodowych (np. przez neurony jelitowe) i / lub ośrodkowych (nerwu błędnego, pnia mózgu i nerwów rdzeniowych) receptorów kannabinoidowych może znacząco wpływać na procesy fizjologiczne i patofizjologiczne przewodu pokarmowego.

Celem tego przeglądu było:

• podsumowanie wpływu kannabinoidów na funkcje żołądka (tj. na wydzielanie kwasu żołądkowego, aktywność motoryczną i opróżnianie żołądka, a także na integralność błony śluzowej żołądka),
• zapewnienie przeglądu aktualnej wiedzy na temat działania, w których pośredniczy receptor kannabinoidowy w chorobach zapalnych jelit (IBD).

Dane z literatury sugerują, że kannabinoidy hamują wydzielanie kwasu żołądkowego. Odkrycia te sugerują, że uwalnianie nie-cholinergicznych pobudzających neuroprzekaźników może być regulowane przez receptory CB.

Ponadto receptory CB1 i CB2 oraz enzymy zaangażowane w regulację syntezy i degradacji endokannabinoidów są potencjalnymi celami, które można modulować w celu ochrony błony śluzowej żołądka przed erozją, zmianami na błonie śluzowej i stanem zapalnym.

Aktywacja receptorów kannabinoidowych przez egzogenne lub endogenne ligandy zmniejsza powstawanie różnych rodzajów eksperymentalnych wrzodów żołądka. Na przykład Δ9-THC zmniejszało uszkodzenie błony śluzowej wywołane podwiązaniem odźwiernika. Łagodziła również wywołane przez diklofenak uszkodzenia błony śluzowej żołądka, podawany doustnie lub dootrzewnowo.

W ostatniej dekadzie przeprowadzono kilka eksperymentów w celu przeanalizowania działania kannabinoidów w IBD, głównie przy użyciu różnych modeli zapalenia jelita grubego u zwierząt, a zgromadzone dotychczas dane wskazują, że kannabinoidy skutecznie hamują reakcję zapalną, modulują funkcje bariery śluzówkowej, a także łagodzą niektóre objawy związane z IBD, takie jak biegunka i ból trzewny.

Receptory kannabinoidowe, endokannabinoidy AEA i 2-AG oraz białka odpowiedzialne za ich syntezę i degradację są szeroko dystrybuowane w przewodzie pokarmowym, a szereg danych sugeruje, że ich ekspresja ulega znacznej zmianie podczas procesów zapalnych. W związku z tym ECS może być potencjalnym celem zmniejszenia zmian w błonie śluzowej przewodu pokarmowego, krwotoku i stanów zapalnych. Bezpośrednia aktywacja receptorów CB1 przez roślinne, endogenne lub syntetyczne kannabinoidy skutecznie zmniejsza wydzielanie kwasu żołądkowego, aktywność motoryczną żołądka, tworzenie zmian błony śluzowej żołądka wywołanych przez stres, podwiązanie odźwiernika, NLPZ lub alkohol, a także hamuje zapalenie jelit w różnych mysich modelach zapalenia jelita grubego. Chociaż w działaniu ochronnym żołądka prawdopodobnie pośredniczą receptory CB1, wykazano, że zaangażowanie zarówno receptorów CB1, jak i CB2 hamuje zapalenie jelit. Ponadto pośrednia aktywacja receptorów kannabinoidowych poprzez podniesienie poziomów endokannabinoidów przez hamowanie ich enzymów metabolizujących (FAAH, MAGL) lub wychwyt komórkowy zmniejszała uszkodzenia błony śluzowej żołądka, wywołane przez NLPZ i zapalenie jelit w modelach zapalenia jelita grubego.
źródło